İLAÇLAR, DNA VE PSİKANALİZ DİVANI-SAMUEL BARONDES

SAMUEL BARONDES

Fransız ilaç şirketi Rhone-Poulenc’te çalışan bir kimyacı 1950’de bir anti-histaminin yapısında ufak bir değişiklik yaptı ve şizofrenili insanlarda psikozlu düşünme biçimini gi­deren bir ilacı tesadüfen buldu. Yeni bileşik sakatlayıcı bir zihinsel bozukluğa karşı gerçek anlamda etkili ilk ilaç teda­visini sağladığı için, birkaç yıl içinde klorpromazin (Thorazine) adıyla dünya çapında üne kavuştu. Bu çarpıcı etkisin­den dolayı, yirminci yüzyılın geri kalan bölümünde psiki­yatri açısından yeni bir çığır açtı.

Klorpromazinin büyük başarısı diğer ilaç şirketlerini sıkı rekabete yöneltti. 1950’lerde yeni anti-psikoz ilaç tedavileri­ne dönük arayış başka türden iki psikiyatrik ilacın bulun­masını getirdi. Önce Geigy adlı bir İsviçre ilaç şirketi, antihistaminlerinden birinin modifikasyona uğramış versiyo­nuyla psikoza karşı yararsız, ama ağır depresyonda yararlı olduğu anlaşılan bir ilaç elde etti. İmipramin (Tofranil) adı verilen bu ilaç, günümüzün birçok anti-depresanı için yolu açtı. Ardından Hoffman-La Roche adlı başka bir İsviçre şir­keti, psikoza yararı dokunmamakla birlikte bunaltıyı hafif­leten klordiazepoksiti (Librium) yarattı. Çok geçmeden bu­nu başka bir benzodiazepin izledi; diazepam (Valium) adlı bu ilaç 1960’ların ortalarından başlayarak Amerika’da yaklaşık on yıl boyunca en çok satılan ilaç haline geldi.

Bu ilaçların uyandırdığı heyecan, sinir ileticileri (sinir hücreleri arasında sinyalleri taşıyan beyin kimyasalları) üze­rindeki etkilerini ortaya koyan bulgular sağanağıyla daha da arttı. 1970’lere varıldığında, klorpromazinin dopamin denen sinir ileticisinin belli etkilerini engellediği, imipraminin norepinefrin ve serotonin gibi birkaç sinir ileticisinin et­kilerini güçlendirdiği ve diazepaminin de gamma-aminobutirik asit (GABA) denen başka bir sinir ileticisinin etkilerini arttırdığı saptandı. Bunların hepsi davranışın duygusal yön­lerini denetleyen beyin devrelerinde sinyal akışında bir deği­şimi sağladı.

Bu buluşlar sinir iletimi üzerinde benzer etkileri yarata­cak, ama orijinallerine oranla tatsız yan etkilere daha az yol açacak başka kimyasallara dönük bir arayışı körükledi. Arayışın karşılığı hastaların tercihine bırakılan yeni ilaç te­davileri yönünde bir furyayla alındı. En ünlü ilaç fluoksetin (Prozac) önceleri serotonin aracılığıyla sinir iletimini uzatan bir kimyasal olarak tanıtıldı; daha sonraları hem ağır, hem de orta derecede depresyonun tedavisi için etkili bir araç ol­duğu ortaya kondu. SSRI (seçici serotonin gerialım inhibitörü) adı verilen bu ilaç, serotonini salan sinirlerin bu iletimi sona erdirmenin normal yolu olan gerialımmı engelleme yo­luyla serotoninin etkilerini uzatır. Sertralin (Zoloft), paroksetin (Paxil), fluvoksamin (Luvox) ve sitalopram (Celexa) gibi ilişkili ilaçlar kısa bir sürede piyasaya çıktı.

SSRI larla ilgili tecrübenin artmasıyla birlikte, psikiyatr­lar bu ilaç tedavilerinin depresyonlu olmayan insanlara da yarayabileceğinin farkına vardılar. Günümüzde SSRI’lar kışkırtılmamış panik ataklar (panik bozukluğu) ve önlene­meyen kaygı (genelleşmiş bunaltı bozukluğu) için yerleşik bir tedavi biçimine dönüşmüş bulunuyor -kontrollü dene­melerde plasebolarla kurallı karşılaştırmaların doğruladığı yararlı etkilerdir bunlar.

Bu ve diğer yeni ilaç tedavilerinin etkililiği psikiyatriyi dönüşüme uğrattı. Böyle ilaçların sahneye çıkışından önce, çoğu psikiyatr hastalarını sırf psikolojik çerçevede ele alır ve esas olarak psikoterapiyle iyileştirme üzerinde dururdu. Ar­tık ilgi beyne yönelmiş bulunuyor ve psikiyatrik yaklaşım sıklıkla en az bir ilaç tedavisini kapsıyor. On milyonlarca Amerikalı psikiyatrik ilaçlar alıyor.

Fakat klorpromazin, imipramin ve klordiazepoksidin ye­rini alan ilaçlar yararlı olmakla birlikte, orijinallerinin biraz değiştirilmiş versiyonlarından başka bir şey değildir. Özün­de hiçbiri daha etkili değildir ve hepsinin istenmeyen bazı yan etkileri vardır. Sinir iletimi üzerindeki etkilerine ilişkin geniş çaplı bilgilere rağmen, yeni ilaçların geliştirilmesi hâlâ 1950’lerdekine benzer bir deneme-yanılma yaklaşımına da­yanıyor.

Psikiyatride bir sonraki önemli adım günümüzde bu ala­nı tanımlayan ilaçların ve psikoterapi yöntemlerinin kusursuzlaştırılmasından gelmeyecek büyük olasılıkla. İnsanın genetik yapısındaki değişkenliklere ve bunların beyni etkile­me yollarına ilişkin buluşlardan gelecek daha çok. Yirminci yüzyılın ilk yarısında psikanaliz divanlarında gizli ipuçları­nın yakalanmasını sağlayan hayat öyküleri ve ikinci yarısın­da kokulu kimya laboratuvarlarının ürünleri psikiyatriye nasıl yön verdiyse, önümüzdeki elli yılda da bireysel genetik farklılıklara ilişkin bilgiler psikiyatriye yön verecek.

Bireysel genetik farklılıklara ilişkin bilgiler psikiyatri açısın­dan böyle bir umudu barındırıyor. Çünkü temel bir soruya cevap bulmamıza yardımcı olacak: Bozuk davranışa karşı gösterilen bireysel yatkınlığı belirleyen şey nedir? Bir kişinin geçmişte yaşadığı olaylar besbelli hayati bir rol oynar. Peki ama, bir kişi tekrarlanan zihinsel sıkıntıları aşarken, başka bir kişi neden sıkıntılı bir hale kolayca kapılıverir? Neden bir kişi depresyona, başka bir kişi sürekli bunaltıya, üçüncü bir kişi ise şizofreniye özgü içe kapanmaya ve kuruntulara saplanarak yenik düşer?

Elimizdeki en iyi ipucu bütün bu bozuk davranış kalıpla­rının ailelerde süreklilik göstermesidir.Örneğin, şizofrenik olma riskini ele alalım. Çoğu insanda karakteristik kalıpta semptomların ortaya çıkma olasılığı yaklaşık yüzde birdir. Ama şizofrenik bir ebeveyniniz ya da kardeşiniz varsa, öm­rünüzde karşılaşacağınız risk sekiz kat daha yüksek olur.Aynı durum psikozun diğer önemli sebebi, çift kutuplu bo­zukluk olarak da bilinen manik-depresif rahatsızlık için de geçerlidir. Burada da genel risk yaklaşık yüzde birdir; ama bu bozukluğu yaşayan bir ebeveyninizin ya da kardeşinizin olması halinde, risk sekiz kat artar. Depresyon ve bunaltı bozuklukları da ailevidir.

Pek uzak olmayan bir geçmişte, ailelere dönük inceleme­ler hararetli tartışmaları kızıştırdı. Bir yanda bunları anor­mal davranış kalıplarının aileden öğrenildiği savının kanıtı, diğer yanda ise bunları zihinsel bozukluklara duyulan kalıt­sal yatkınlık savının kanıtı sayanlar vardı. Şimdi çoğu kim­se hem ortamın, hem de kalıtımın belirli bir rol oynadığı ko­nusunda hemfikir. Kalıtımın önemini değerlendirmede atı­lacak en iyi adımın, tutulan almaşık gen biçimlerini bulma­ya çalışmak olduğu konusunda da görüş birliği var.

Bu görüş birliğini sağlayan başlıca katalizör, alel ya da gen varyantı denen almaşık insan geni biçimlerini doğrudan incelemeye yönelik sağlam tekniklerin geliştirilmesidir. DNA yapısındaki rasgele değişimlerle ortaya çıkan bu var­yantlar, belirli rahatsızlıklara yatkınlıktaki farklılıkları da kapsamak üzere insan çeşitliliğinin birçok örneğinin ardın­da yatan etkendir. Ama yakın döneme kadar varyantların varlığı ancak çıkarsamayla saptanabiliyordu. Yeni teknikler bir insan özelliğine katkıda bulunan spesifik gen varyantla­rını belirlemeyi mümkün kıldı. Doğanın ve eğitimin görece önemini tartışmak yerine, artık dikkatimizi bir rahatsızlığa duyulan bireysel yatkınlığa katkıda bulunan gen varyantla­rına dönük bir arayışa çevirebiliriz.

Varyantları saptamanın bir yolu, rahatsızlığın görüldüğü ve görülmediği aile bireylerinin DNA yapılarını karşılaştır­maktır. Eğer rahatsızlığın görüldüğü bireylerde belirli bir gene özgü belli bir varyant varsa, korelasyon muhtemelen anlamlıdır. Eğer aynı varyant başka bir dizi ailenin etkile­nen bireylerinde de saptanırsa, savın doğruluğu güçlenir. Bir noktada olasılık o kadar yükselir ki, söz konusu varyantın bir rol oynadığı görüşü benimsenir. İnsanın genetik yapısı­nın ayrıntılarının çözüldüğü 1990’larda, belirli rahatsızlıkla­ra yatkınlığı etkileyen bazı gen varyantları tam da bu yolla saptandı. En çok bilinen örneklerden biri, Alzheimer hasta­lığının elli yaşından önce başlayan ender tiplerine yakalan­ma riskini büyük ölçüde arttıran üç farklı gen varyantıdır. Hastalığın sebebi bir aile grubunda APP, bir başkasında PSİ ve bir üçüncüsünde PS2 denen gen varyantıydı.                                                                                                                           

Alzheimer hastalığının ender tiplerine yakalanma riskini arttıran gen varyantlarının bulunması, şizofreni, depresyon, manik depresyon ve diğer psikiyatrik bozukluklara dönük genetik incelemeleri canlandırmıştır. Bu incelemeleri son de­rece çekici kılan şey, hangi genlerin tutulduğuna ilişkin tahminlere bağlı olmamalarıdır; çünkü bozukluk ile herhangi bir insan geni varyantı arasındaki bir korelasyonu bulmak üzere belirlenmeleri mümkündür. İlk incelemelerden birço­ğunun spesifik genlere, özellikle de sinir iletimini etkileyen genlere odaklanmasına karşın, zihinsel süreçlerin genetik denetimi konusunda o kadar az şey biliyoruz ki, işin içine başka gen tiplerinin girmesi şaşırtıcı olmayacaktır. Ne yazık ki, yıllardır süren uğraşlara rağmen, henüz hiç kimse bu zi­hinsel rahatsızlıklardan herhangi birinde riski kesinlikle art­tıran bir gen varyantını bulabilmiş değil. Diyabet ve yüksek tansiyon gibi diğer yaygın bozukluklara dönük genetik ince­lemelerde de pek büyük bir başarı sağlanmış değil.İlerleme­deki bu yetersizliğin sebeplerinden biri, bütün bu illetler karşısındaki hassasiyeti tek bir gene ait varyantlardan ziya­de, çok sayıda genden oluşan varyantların birleşik etkileri­nin belirlemesidir. Mevcut teknolojinin sahiden de riske önemli bir etkisi olan APP, PSİ ya da PS2 gibi tekil genlerin ender varyantlarını saptamayı görece basitleştirmiş olması­na karşın, başka bir dizi gen varyantıyla birlikte aktarıldık­ları durumlarda, risk arttırıcı gen varyantlarını bulmak hâ­lâ çok güçtür.

İnsan genomuna ilişkin bilgilerin sürekli artması sayesin­de, bu güçlük kısa sürede azalacaktır. Bir süre önce insan DNA’sının ayrıntılı yapısının yayımlanması kritik bir ilk adımdır. Yaklaşık otuz bin insan geninden her birinin yay­gın varyantlarını saptamak ve kataloğunu çıkarmak ama­cıyla, birçok insandan alınmış DNA örnekleri inceleniyor. Bu çalışma zihinsel bozukluklar karşısındaki duyarlılığı or­tak bir işleyişle etkilemesi mümkün olan birçok gen varyan­tına dönük arayışı büyük ölçüde basitleştirecektir. Arayışı basitleştiren bir başka etken de bir kişinin DNA’sını ayrın­tılı biçimde incelemeyi sağlayan yeni verimli tekniklerin bu­lunmasıdır. Bu teknikler bilgisayar çiplerinin halen süren gelişimini hatırlatan bir sürekli gelişim halindedir. DNA in­celemelerinden elde edilen bilgi yığınlarını analiz etmede kullanılan bilgi işlem yöntemleri için de aynı şey söz konu­sudur.

Büyük miktarda DNA verilerini toplamaya ve değerlen­dirmeye yönelik teknolojinin evrimiyle birlikte, belirli zihin­sel bozukluklara gösterilen yatkınlığı etkileyen gen varyantı grupları için geniş çaplı bir aramaya girişmek kısa sürede mümkün olacaktır. DNA analizi maliyetindeki düşüşün sürmesi halinde, görece küçük aile incelemelerinin ötesine geçebilir ve belirli bir bozukluğun görüldüğü, ama akraba­lık bağı taşımayan binlerce insandan alınma DNA örnekle­rini titizlikle inceleyebiliriz. Böyle bir yoklama ilgili gen var­yantlarını herhalde ortaya çıkaracak ve etkilenen bireylerin her birinde yalnız bazılarının bulunduğu görülecektir.

Gen varyantlarıyla ilgili bu veri yığınını düzgün kullan­mak için, sadece bozuk davranış kalıplarıyla değil, beynin özellikleriyle de korelasyonunu kurmak gerekecektir. Birey­sel insan beyinlerindeki spesifik bölgelerin işlevlerini değer­lendirmek üzere, işlevsel manyetik rezonans görüntüleme gibi birçok değişik yeni yöntem kullanılıyor artık. Gen var­yantı kalıplarının bu ve diğer incelemelerin sonuçlarıyla ko­relasyonunu kurmak, günümüzde şizofreni ya da depresyon gibi tanı kategorileri altında gelişigüzel toplanan bozukluk­ların alt-tiplerini belirlemeyi getirecektir.

Genetik yapı bilgilerinin ve işlev incelemelerinin bir ara­ya gelişi, gerçek anlamda yeni ilaç tedavileri için hedefler de sağlayacaktır; Alzheimer hastalığına dönük tedavi yöntem­leri bulmada daha şimdiden başvurulan bir yaklaşımdır bu. Halihazırda Alzheimer hastalığına dönük başlıca ilaçlar, asetilkolin denen bir sinir ileticisinin etkilerini uzatma yo­luyla beyin işlevini iyileştirmektedir; bu aslında günümüzün SSRI gibi diğer bazı ilaçlarının etkilerine benzer bir meka­nizmadır. Ender Alzheimer hastalığı vakalarında APP, PSİ ve PS2 varyantlarının saptanması, dikkatlerin alternatif ilaç hedeflerinin üzerinde toplanmasına yardımcı olmuştur. Sekretaz adlı beyin enzimleri beta-amiloid denen toksik bir pro­tein parçasının üretiminde rol oynar; gen varyantları da bu proteinin birikimini birkaç farklı yoldan etkiler. Çeşitli ilaç şirketleri beta-amiloid birikimini azaltmada ve böylece be­yin dejenerasyonunu durdurmada kullanmak üzere, sekretazları aktif olmaktan çıkaracak ilaçlar üzerinde çalışmak­tadır.

DNA incelemeleri yeni ilaç hedeflerini bulmanın yanısıra, SSRI gibi mevcut ilaçlardan yararlananları bunları kullananlardan ayırt eden gen varyantlarını da belirleyebi­lir. Bu ayrımlara bir kişiyi bir zihinsel bozukluğa yatkın kı­lan belirli varyantlar ve ilaçların beyni etkileme yollarını be­lirleyen başka varyantlar yol açıyor olabilir. Aynı DNA ve­rileri ilaçların belli yan etkilerine duyarlılığı etkileyen gen varyantlarını da açığa çıkarabilir. Bütün bu genetik yapı bil­gileri tek tek hastalar için tedavi yöntemlerinin seçilmesine yön verecektir.

DNA verilerinin yararlı olacağı bir alan da çoğu kez örtüşen farklı zihinsel rahatsızlıkların arasındaki sınırların ye­niden tanımlanmasıdır. Normal diye nitelendirdiğimiz dav­ranış kalıpları ile bozukluk diye sınıflandırdığımız davranış kalıpları arasındaki sınırlar için aynı şey söz konusudur. Gen varyantlarıyla ilgili bilgileri beyin işlevine dönük ince­lemelerle, kurallara bağlı psikolojik testleri ayrıntılı bir ha­yat öyküsüyle bir araya getirmek, kaba tanı kategorilerinin yerine her hasta için zengin bir bireysel profili geçirmeyi mümkün hale getirecektir.

Bir psikiyatra başvurma sebepleri elli yıl sonra değişme­yecek. Bazı hastalar değersiz olma ya da sınırsız güç taşıma kuruntularından veya açıklanamaz panik ataklardan yahut kafanın içinde yankılanan tehdit edici seslerden mustarip olacak. Bazıları neşesiz, cansız, kötümser, kronik olarak kaygılı bir ruh hali içinde olacak. Bazıları sırf hayatlarının bir muhasebesini yapmak isteyecek.

Fakat elli yıl sonra, bir psikiyatra giden herkes yanında yeni bir bilgi kaynağı götürecek -Ulusal Sağlık İdaresi bilgi­sayarında kayıtlı kişisel DNA dosyasına erişmeyi sağlayan bir şifre. O dosyada, kişinin çeşitli bozukluklara duyarlılığı­nı ve ilaçların etkilerine açıklığını belirleyen gen varyantla­rına ve bileşimlerine dikkat çekici notlarla birlikte, her bir geninin dizilişi yer alacak.

İlk görüşme yaklaşık bir saati alacak. Bu sürenin üçte bi­ri kişisel gelişim, aile geçmişi ve spesifik semptomlarla ilgili resmi bir anketin doldurulmasına ayrılacak. Geri kalan sü­rede kurallara bağlı olmayan bir sohbet yapılacak. Seansın sonunda psikiyatr bir değerlendirme sunacak, bazı tanı test­leri önerecek ve hastanın DNA dosyasına erişme isteğini bil­direcek.

Böyle bir istek uygunsuz görünmeyecek. Ülke çapında bir DNA dosyaları havuzu oluşturulmasını ve dosyaların mahremiyetinin güvence altına alınmasını düzenleyen yasal mevzuat, dosyaları uygun profesyonellere açık tutmanın ya­rarlarını halka anlatmak için gerekli fonları da sağlamış ola­cak. Psikiyatra başvuran birçok insan buna uymaya istekli olacak. Böyle bir tutum belli zihinsel bozuklukların sık görüldüğü ailelerden gelme kişiler için özellikle geçerli olacak; bunlar kendi risk düzeylerine ilişkin bir değerlendirme al­mak ve başvurulabilecek önlemleri öğrenmek isteyebilir. İlaç tedavisi görmek isteyenler, belirli gen varyantı bileşim­lerine ilişkin bilgilerin yol göstericiliğinden yararlanma yo­luna gidebilir.

Seçilebilecek yüzlerce ilaç tedavisinin varlığından dolayı, böyle bir yol göstericilik özellikle yararlı olacak. Bunlardan bazıları sinir iletimi üzerinde daha seçici etkilerle, şu anda kullandıklarımızın geliştirilmiş versiyonları olacak. Bazıları beyin işlevlerine ilişkin yeni bilgiler temelinde hazırlanmış olacak. Bazıları ise zihinsel bozukluk riskini arttıran gen varyantlarının saptanmasından hareketle yaratılmış olacak.

Zihinsel bozukluklara ilişkin genetik yapı bilgilerinin varlığı sadece psikiyatrların tanı ve tedavi yaklaşımlarını de­ğiştirmeyecek; psikiyatrinin kendimiz hakkında düşünme tarzımıza katkısını da arttıracak.

Yirminci yüzyılın ilk yarı­sında, psikiyatri doğuştan gelme güçlü tutkuların üzerimiz­deki yoğun etkilerini kavramamıza ve bunların bilincine varmaktan yararlanmamıza katkıda bulundu. İkinci yarı­sında ise denetlenemez davranışları yumuşatacak ilaçlar sağladı; hepimizin serotonin ve dopamin gibi beyin kimya­sallarına ne kadar bağımlı olduğunu gösterdi. Davranışsal farklılıkları etkileyen gen varyantlarının saptanması, her ki­şinin benzersiz biyolojisiyle ilgili bazı önemli ayrıntıları dol­duracak. Bu gen varyantlarından birçoğunun önemini yo­rumlamak belki güç olsa bile, bazıları bireysel hayat öykü­lerimizi tasarlamada ve kurgulamada kesinlikle yararlı araçlar olacak.

SAMUEL BARONDES

San Francisco California Üniversitesinde Jeanne ve Sanford Robertson Kürsüsü profesörü, Nörobiyoloji ve Psikiyatri Merkezi direktörüdür. Ayrıca Zihin Sağlığı Ulusal Enstitüsü’nün Bilim Danışmanları Kurulu başkanıdır. Şimdiye kadar yayımlanan Molecules and Mental lllness[Moleküller ve Akıl Hastalığı] ve Mood Genes: Hutıting for Origins of Mania and Depression[Ruhsal Durum Genleri: Mani ve Depresyonun Kökenlerini Araştırmak] dışında, psikiyatrik ilaç­ları konu alan bir kitap üzerinde halen çalışmaktadır.

Kaynak:

Editör: Jhon Brockman, trc: Nurettin Elhüseyni, NTV Yayınları, 8. Baskı: Temmuz 2008, İstanbul, s.297-307